桃花源部落   吴梦琦  钱辉

      一提到褪黑素，人们首先想到的可能是“褪黑素是一种受生物钟调节的激素，夜晚分泌增加，通常在23时至凌晨2时达到分泌高峰，人们因此会产生困意。”“光亮会抑制褪黑素的分泌，包括灯光以及手机、ipad等电子设备发出的蓝光，因此开灯睡觉以及睡前玩手机等习惯都会抑制褪黑素的分泌，进而影响睡眠，对健康不利。”“随着年龄的增长，褪黑素的分泌会逐渐下降，因此老年人会出现入睡困难与早醒。”“褪黑素主要通过改善睡眠品质从而提高机体免疫力并能够延缓衰老。”那么除了以上这些，褪黑素还有哪些不为人知的功能呢？作为一名皮肤科医生，今天我们就来扒一扒褪黑素与皮肤相关的那些事儿。

        褪黑素（melatonin）最早是从牛松果体提取物中分离得到的一种激素，因其能使青蛙皮肤褪色而命名。在哺乳动物中，褪黑素的分泌具有明显的昼夜规律，因此被认为是一种专司调节生物节律（包括昼夜节律以及季节性生殖节律）的神经激素。以往认为人体内褪黑素的产生主要来源于松果体，通过内分泌系统的调节发挥生物作用。在随后的研究中，研究者们在人体的胆汁、骨髓、脑脊液、卵巢、眼、淋巴细胞以及皮肤等多部位中均发现了高浓度的褪黑素，并且这些部位的褪黑素浓度甚至10-1000倍高于其在血清中的浓度。褪黑素在不同器官与组织中的高浓度分布现象提示了组织特异性的“褪黑素能系统”的存在。根据产生部位及靶器官的不同，褪黑素可以分别作为激素、神经递质、细胞因子、生物调节剂来发挥调节免疫应答、抑制肿瘤细胞增殖、保护胃肠道、调节痛觉等作用。在皮肤中，褪黑素能抗氧化系统（Melatoninergic Antioxidative System，MAS）具有高度特异性，主要参与调节皮肤内环境的稳定以及减少紫外线对皮肤的一系列伤害等过程。

       看到这里，相信大家会对褪黑素有一个初步的印象，即褪黑素的作用似乎并不像它的名字那样“单纯”。实际上，目前褪黑素在医学上的应用主要在于改善睡眠、提高睡眠质量、消除抑郁症状等。曾经大名鼎鼎的保健产品“脑X金”被扒出其主要成分就是褪黑素。不过，我们今天主要介绍的是褪黑素与皮肤相关的一些功能。褪黑素真的具有美白作用吗？目前市场上大热的各种美白丸是否和褪黑素相关呢？

        与身体其它部位器官一样，皮肤随着机体年龄的增长也在不断地发生老化。除内源性因素外，一些环境因素，如最常见同时也是最重要的环境因素--紫外线，也参与了加速皮肤老化的过程。紫外线主要通过刺激皮肤产生活性氧（ROS）与氧自由基发挥一系列的破坏作用。这些活性氧和氧自由基与细胞中的脂质、蛋白质、核酸等发生复杂的化学反应，造成脂质过氧化、细胞凋亡。同时，紫外线诱导产生的自由基消耗皮肤中酶类与非酶类抗氧化剂，削弱皮肤的抗氧化能力。紫外线引起的皮肤损伤包括即刻反应--如红斑、水肿、褪皮，以及晒黑、表皮增厚、加速皮肤老化等累积效应。长期暴露于较强程度的紫外线甚至可以诱发皮肤癌变。

        皮肤是人体除松果体外合成褪黑素的重要器官，并具有完整的褪黑素代谢系统。褪黑素受体表达于多种类型的皮肤细胞，包括正常的及癌变的角质形成细胞，黑素瘤细胞以及成纤维细胞。褪黑素可以通过内分泌、自分泌、旁分泌等机制，分工明确地参与多种皮肤功能的调节。其中，与延缓皮肤老化密切相关的是褪黑素强大的抗氧化能力以及清除自由基的功能。

        褪黑素的化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，它的化学结构允许其能够与多种自由基如H2O2, •OH、单态氧、超氧离子等发生化学反应并进而清除这些自由基。褪黑素的抗氧化机制本质上就是一个清除自由基的级联反应。当紫外线照射皮肤后，可以直接、快速地刺激机体产生多种对皮肤有害的自由基，褪黑素在清除这些自由基的过程中产生两种主要代谢产物-- AMK（N1-乙酰基-5-甲氧基犬尿氨酸）与AFMK（N1-乙酰基-N2-甲酰-5-甲氧基犬尿氨酸），而这两种代谢产物本身也是强效的抗氧化剂。这一级联反应即称为皮肤的褪黑素能抗氧化系统（MAS）。

       除了直接清除自由基外，褪黑素还可以通过一些“非直接方式”来发挥抗氧化作用。皮肤中的抗氧化成分除了褪黑素外，还存在其它酶类和非酶类抗氧化剂。酶类抗氧化剂主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)等；非酶类抗氧化剂主要有维生素E、维生素C、辅酶Q、尿酸、丁羟基甲苯等。有研究发现，褪黑素可以加强酶类抗氧化剂的活性。值得一提的是，褪黑素不仅仅是强化了这些抗氧化酶本身的作用，同时也加强了相关基因的转录。褪黑素还可以增加细胞中维生素C 和维生素E的水平，从而强化了非酶类抗氧化剂的作用。另一个可能的防止光损害的机制是褪黑素能够干扰炎症反应中花生四烯酸的代谢过程，从而降低前列腺素及白三烯浓度---这两种花生四烯酸的代谢产物也被认为参与了紫外线引起的皮肤损伤过程。

       紫外线诱导自由基的形成是皮肤受到紫外线照射后最直接的反应产物，这一氧化应激反应导致了众所周知的皮肤损伤。在受到紫外线照射前已存在于受照射区域并且达到一定浓度水平的抗氧化剂能够有效地对抗紫外线的破坏作用--如褪黑素在10−3和 10−4 M 水平可以显著保护角质形成细胞，减少紫外线引起的细胞凋亡，从而提高细胞存活率。这段话可能读起来比较拗口，通俗地讲就是—-我们可以通过充足的睡眠保证内源性的褪黑素，以及像使用防晒霜一样在户外运动前使用褪黑素，使皮肤中的褪黑素水平在受到紫外线照射前已达到有效浓度，从而发挥它的抗紫外线作用。

         褪黑素对皮肤色素沉着的影响     褪黑素最早从牛松果体中分离得到，因其能使青蛙肤色变白而命名，这一作用是通过诱导黑素细胞中黑素体在细胞核周围聚集而完成的。动物实验发现，在低等脊椎动物中，褪黑素是一种有效的美白因子，而在有毛动物中，褪黑素可以抑制毛发的色素沉着。在亚北极或北部高纬度地区的有毛动物中，循环或局部的褪黑素可能参与了动物毛发颜色的季节性变化。然而，褪黑素对人类皮肤色素系统的调节机制目前尚不明确。

褪黑素的临床应用    正如文章开头提到的那样，目前在临床上口服褪黑素主要用于调整多种主客观因素导致的昼夜节律紊乱，以达到促进睡眠、提高睡眠质量等作用。口服褪黑素后，药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，由于肝脏的首过消除作用，使得最终进入血液循环中的褪黑素的药物浓度水平非常低下，从而能够进一步到达皮肤中的药量更是微乎其微。因此，当褪黑素被作为抗氧化剂来对抗紫外线引起的皮肤一系列损伤时，可能更应当采取外用而非口服的方法。紫外线照射还会不断消耗皮肤的酶类与非酶类抗氧化成分，使皮肤的抗氧化能力不断降低，进而使皮肤对氧自由基毒性作用的耐受性进一步降低。外用抗氧化剂可以有效地向皮肤尤其向角质层补给这一重要的保护成分，提供持续的抗氧化能力。褪黑素及其代谢产物都具有强亲脂性，因此可以轻易地通过表皮及角质形成细胞间隔弥散。此外，外用褪黑素可以在皮肤角质层形成一个药物“池”，持续不断地“释放”药物进入真皮及血液循环中，使血液循环中的褪黑素水平维持在特定浓度。因此，外用褪黑素不仅可以用于治疗局部的皮肤问题，还可能可以通过经皮给药的方式建立稳定的血清药物浓度以达到系统治疗的目的。

        目前市面上火爆的“美白丸”与褪黑素是否相关？    美白丸所含的主要成分与褪黑素的共同点在于—-它们同属于抗氧化剂。还记得前文中提到的一系列酶类与非酶类抗氧化剂吗？现在大热的日本某品牌美白丸的有效成分就是一种从植物中提取的超氧化物歧化酶（SOD）。至于褪黑素本身是否能“褪黑”？我们认为，虽然褪黑素对人体皮肤色素系统的作用尚不十分明确，但褪黑素可以有效地抵挡紫外线对人体皮肤造成的伤害，我们可以通过充足的睡眠使机体产生足够的褪黑素，从而让皮肤中的褪黑素水平在进行户外活动前已达到有效浓度，对抗紫外线，间接地发挥“美白”作用。在这里顺便一提，消费者应当对美白抱有一种怎样的期待呢？我们可以观察一下自己手臂近端内侧皮肤的颜色（即这里不易被阳光晒到），这个部位的肤色就是我们通过各种医学方法能够使自己达到的最佳的美白的效果。

         综上所述，褪黑素具有广泛的生物活性以及强大的抗氧化功能。人体健全的皮肤屏障包括机械屏障（高度分化的角质形成细胞）、免疫屏障、色素屏障以及其它与皮肤功能相关的诸多方面，而褪黑素的生物作用与这些屏障功能密切相关。紫外线照射皮肤后，产生一系列毒性氧化代谢产物。褪黑素能够直接、快速地清除多种自由基，降低光损害相关基因的表达，减少脂质过氧化及细胞凋亡，提高细胞的存活率。因此，褪黑素被认为能够有效地延缓皮肤衰老及癌变。无论是皮肤局部合成还是外用褪黑素，均能够消除或缓冲外源性或内源性的各种有害刺激，从而保持机体器官的生物完整性以及维持内环境的稳定。褪黑素的药代动力学性质是阻碍其临床应用的主要原因之一，其口服后被迅速吸收，大部分经肝脏代谢，使得最终进入皮肤中的药物浓度较低，因此口服褪黑素在皮肤科的临床应用还有待进一步研究。而在外用褪黑素方面，虽然目前的实际应用仍十分有限，但我们相信，未来褪黑素可能可以作为防晒霜中的有效成分从而发挥其强大的抗氧化功能。

参考文献

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